Das Schlafhormon Melatonin ist zurzeit in aller Munde, und soll nicht nur bei Schlafproblemen jeglicher Art ein Heilmittel sein, sondern auch bei vielen weiteren Beschwerden einsetzbar sein. Doch was genau ist Melatonin eigentlich und wobei hilft es wirklich?
Wir erklären dir hier genauer, was Melatonin überhaupt ist und wie du es anwendest. Von der Dosierung bis zur täglichen Einnahme haben wir dir hier alles genau erklärt und beleuchten auch ob du Melatonin in der Schwangerschaft oder bei Kindern anwenden kannst. Wenn du also genaueres über Melatonin erfahren möchtest, bleib dran!
Das Wichtigste in Kürze
- Melatonin ist ein Hormon, das von der Zirbeldrüse , einer kleinen Drüse im Gehirn, gebildet wird. Melatonin hilft, deinen Schlaf- und Wachzyklus zu kontrollieren. Sehr geringe Mengen davon sind in Lebensmitteln wie Fleisch, Getreide, Obst und Gemüse enthalten. Du kannst es auch als Nahrungsergänzungsmittel kaufen
- In den meisten Fällen sind Melatonin-Nahrungsergänzungsmittel in niedrigen Dosen für die kurz- und langfristige Anwendung sicher. Aber sprich unbedingt mit deinem Arzt über die Einnahme. Melatonin hat Nebenwirkungen. Diese verschwinden jedoch, wenn du das Ergänzungsmittel absetzt.
- Kinder und schwangere oder stillende Frauen sollten Melatonin nicht einnehmen, ohne vorher mit einem Arzt gesprochen zu haben.
Definition: Was ist Melatonin?
Melatonin ist ein natürliches Hormon, das von der Zirbeldrüse gebildet wird. Das ist eine erbsengrosse Drüse, die sich knapp über der Mitte deines Gehirns befindet. Es hilft dir, deinen Wach-Schlaf-Zyklus (auch "biologische Uhr" genannt) aufrechtzuerhalten. Der Wach-Schlaf-Zyklus ist der Prozess von Schlafen und Wachen; beim Menschen bedeutet dies durchschnittlich 8 Stunden Schlaf in der Nacht und 16 Stunden Aktivität am Tag. (1)
Melatonin ist ein Hormon und steuert den Tag-Nacht-Rhythmus des menschlichen Körpers.
Normalerweise produziert dein Körper nachts mehr Melatonin. Die Sekretion von Melatonin beginnt beim Menschen gegen 21 Uhr und erreicht ihren Höhepunkt zwischen 2 und 4 Uhr morgens, wobei die Dauer der Melatoninproduktion von Jahreszeit zu Jahreszeit variiert.
Die Lichtmenge, die du jeden Tag erhältst - plus deine eigene Körperuhr - bestimmen, wie viel dein Körper produziert. (2) Umgebungslicht hemmt die Sekretion von Melatonin und Dunkelheit stimuliert die Sekretion von Melatonin.
Du kannst auch Melatoninpräparate kaufen. Es gibt sie in Form von Pillen, Flüssigkeiten und Kautabletten.
Du kannst sie in natürlicher oder synthetischer Form erhalten. Das meiste Melatonin, das als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich ist, ist eine synthetische Version des natürlich vorkommenden Hormons Melatonin, das von der Zirbeldrüse und anderen Teilen unseres Körpers produziert wird.
Eine Nahrungsergänzung mit Melatonin wurde für viele Anwendungsbereiche vorgeschlagen, von Schlafstörungen bis hin zur Krebsbehandlung, aber für viele Anwendungsbereiche fehlen robuste Studien. Es ist jedoch für die Behandlung von Jetlag und anderen Schlafstörungen umfassend untersucht worden.
Zusätzliche, frühe Forschungen zur Definition von Melatonin deuten darauf hin, dass es eine antioxidative Aktivität, eine Rolle bei der Modulation von Immunreaktionen und eine mögliche Anti-Tumor-Aktivität hat.
Jetlag wird als das müde, heruntergekommene Gefühl, das manche bekommen, wenn sie durch Zeitzonen reisen, beschrieben. (Bildquelle: Joyce Romero / unsplash)
Schläfrigkeit kann innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Melatonin auftreten und hält im Allgemeinen mindestens eine Stunde an. Nahrungsergänzungsmittel von 5 mg erhöhen den Melatonin-Spitzenwert um etwa das 25-fache; sie verändern jedoch nicht die natürliche physiologische Freisetzung von Melatonin.
Die Plasmaspiegel von Melatonin kehren innerhalb von 24 Stunden nach einer Einzeldosis Melatonin zur Normalität zurück.
Warum sollte ich Melatonin einnehmen?
Menschen nehmen Melatonin ein, wenn sie unter Schlaflosigkeit leiden, das heißt wenn sie Probleme beim Einschlafen und Schlafen oder auch Schlafstörungen haben. Wenn du eine Schlafstörung hast, ist es schwierig, vor 2 Uhr morgens einzuschlafen. Genauso wie das Aufstehen am Morgen.
Oft wird es auch von Personen verwendet, die einen Jobs haben, der den typischen Schlafplan stört, ein Zustand, der als Schlaf-Arbeits-Störung bezeichnet wird. (3)
Es wird auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Jetlag eingesetzt. Das ist das müde, heruntergekommene Gefühl, das manche bekommen, wenn sie durch Zeitzonen reisen. (4,5,6"> Eine Überprüfung ergab, dass Melatonin bei der Verringerung des Jetlag von Flügen nach Osten, die fünf oder mehr Zeitzonen überqueren, sehr wirksam ist.
Melatonin kann dir helfen deinen Schlaf zu verbessern und hilft dir beim Einschlafen (Bildquelle: Kinga Cichewicz / unsplash)
Eine Dosierung von 0,5 mg/Tag unmittelbar vor dem Zubettgehen am Zielort scheint ebenso wirksam zu sein wie eine Dosierung von 5 mg/Tag; Beginn und Qualität des Schlafs sind jedoch mit der 5mg-Dosierung besser.
Die 2 mg-Dosis mit langsamer Freisetzung scheint unwirksam zu sein, was darauf hindeutet, dass eine kurzlebige, hohe Spitzenkonzentration von Melatonin besser wirkt.
Melatonin scheint umso wirksamer zu sein, je mehr Zeitzonen durchquert werden, und bei Flügen in Richtung Westen weniger wirksam.
Ärzte untersuchen auch, ob Melatonin helfen kann bei:
- der Alzheimer-Krankheit (7)
- Krebs (8,9)
- Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) (10)
- Hoher Blutdruck in der Nacht (11)
- Schlafprobleme bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen (12,13)
Aktuelle Studien sind sich jedoch noch nicht ganz einig, bei den Auswirkungen, die Melatonin auf unseren Körper haben könnte.
Daueranwendung von Melatonin: Was du wissen solltest
Du bist dir nicht sicher, ob du Melatonin richtig einnimmst und wie lange du es problemlos einnehmen kannst? Dann lies dir die folgenden Fragen durch die wir dir beantwortet haben, und erfahre alles was du wissen musst.
Wie lange kann Melatonin eingenommen werden?
Wenn Melatonin zu helfen scheint, ist es für die meisten Menschen sicher, es ein bis zwei Monate lang nächtlich einzunehmen. Danach solltest du aufhören und nachschauen, wie dein Schlaf ist. Stelle sicher, dass du dich auch vor dem Schlafengehen entspannst, das Licht schwach hältst und in einem kühlen, dunklen, komfortablen Schlafzimmer schläfst, um optimale Ergebnisse zu erzielen. (14)
Wenn Melatonin zum Schlafen nach ein oder zwei Wochen nicht hilft, solltest du aufhören es einzunehmen. Und wenn deine Schlafprobleme anhalten, sprich mit deinem Arzt.
Kann Melatonin täglich eingenommen werden?
Melatonin wird als Nahrungsergänzungsmittel eingestuft, was bedeutet, dass es ohne Rezept in Apotheken, Ernährungsgeschäften und anderen Einzelhandelsgeschäften erhältlich ist.
Es ist unbedenklich, Melatonin-Nahrungsergänzungsmittel jede Nacht einzunehmen, aber nur für kurze Zeit. Dies liegt daran, dass weniger Informationen über seine langfristige Sicherheit verfügbar sind. (15)
Was passiert wenn ich zu viel Melatonin einnahme?
Zu viel Melatonin kann die gegenteilige Wirkung seines beabsichtigten Zwecks haben. Es kann den Schlaf erschweren, weil dein normaler zirkadianer Rhythmus gestört wird.
Die Einnahme einer zu hohen Dosis Melatonin kann deinen Melatoninspiegel im Blut um bis zu 20-mal mehr als normal ansteigen lassen (16)
Wenn du zwischen 18 und 60 Jahre alt bist, keine anderen Medikamente einnimmst oder an keinen anderen Krankheiten leidest, sind mögliche Nebenwirkungen, die bei dir auftreten können:
- Schwindel
- Benommenheit
- Bettnässen
- Kopfschmerzen
- Übelkeit
- übermäßige Sedierung am Tag
- Reizbarkeit
- Magenbeschwerden
- Angst
- Depression
Im Allgemeinen sind Senioren oder Kinder, Menschen mit bestimmten Erkrankungen (wie Leber- oder Nierenproblemen, Herzkrankheiten, Diabetes, Krampfanfällen) oder Menschen, die andere Medikamente einnehmen, einem höheren Risiko ausgesetzt, ein breiteres Spektrum von Nebenwirkungen zu entwickeln.
Es ist sicherer, Melatonin für eine kurze Zeit zu verwenden.
Eine Überdosierung kann auch dazu führen, dass du dich tagsüber groggy und schläfrig fühlst und nachts Alpträume oder sehr lebhafte Träume hast. Konsultiere deinen Arzt wenn du es langfristig weiter einnehmen möchtest.
Bei manchen Menschen kann zu viel Melatonin ihren Blutdruck beeinflussen. Medikamente, die den Blutdruck senken, wie Kalziumkanalblocker und Betablocker, können die körpereigene Produktion von Melatonin verringern.
Du kannst versuchen, bei deinen Schlafproblemen von Melatonin-Ergänzungen auf andere Optionen wie Meditation, Muskelentspannung, Biofeedback-Therapie und mehr umzusteigen.
Wenn du süchtig nach Melatonin-Ergänzungsmitteln wirst oder unter einer der Nebenwirkungen leidest, musst du dich an deinen Arzt wenden.
Welche Wechselwirkungen können zwischen Melatonin und anderen Medikamenten auftreten?
Medikamente, die mit Melatonin interagieren, können entweder seine Wirkung vermindern, die Wirkungsdauer beeinflussen, Nebenwirkungen verstärken oder weniger Wirkung haben, wenn sie mit Melatonin eingenommen werden. Eine Wechselwirkung zwischen zwei Medikamenten bedeutet nicht immer, dass du die Einnahme eines der Medikamente abbrechen musst; manchmal ist dies jedoch der Fall.
Sprich mit deinem Arzt darüber, wie mit Wechselwirkungen zwischen Medikamenten umgegangen werden sollte.
Zu den gängigen Medikamenten, die Wechselwirkungen mit Melatonin aufweisen können, gehören
- Echinacea
- Fluvoxamin
- Hydroxyprogesteron
- Ifosfamide
- Medikamente, die auch eine Sedierung verursachen, wie Alprazolam, Diazepam, Temazepam, Zaleplon oder Zolpidem
- PARP-Inhibitoren, wie Olaparib
- einige quinolone Antibiotika, wie Moxifloxacin
- Warfarin.
Beachte , dass diese Liste nicht allumfassend ist und nur gängige Medikamente enthält, die mit Melatonin interagieren können. Eine vollständige Liste der Wechselwirkungen findest du in der Verschreibungsinformation für Melatonin.
Anwendungshinweise für Melatonin
Alles über die richtige Dosierung von Melatonin, und wann Melatonin besser nicht eingenommen werden sollte haben wir dir hier beantwortet.
Was ist die richtige Dosierung von Melatonin?
Obwohl Melatonin ein natürlicherweise im Körper produziertes Hormon ist, kann die Einnahme von zu viel zusätzlichem Melatonin Ihren zirkadianen Rhythmus stören. Es kann auch andere unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
Eine Melatonin-Überdosierung kann schwer zu definieren sein, da es keine offizielle sichere Standard-Dosierung für jedermann gibt.
Einige Menschen reagieren empfindlicher als andere auf die Wirkungen von Melatonin. Eine Dosis, die bei einer Person Nebenwirkungen auslösen könnte, kann bei einer anderen Person wenig Wirkung haben.
Bei Erwachsenen liegt die in Studien verwendete Standarddosis zwischen 1 und 10 mg, obwohl es derzeit keine definitive "beste" Dosierung gibt. Es wird angenommen, dass Dosen im Bereich von 30 mg schädlich sein können.
Im Allgemeinen ist es besser, niedrig anzufangen und langsam und vorsichtig aufzusteigen, wenn du ermutigende Ergebnisse siehst. Sprich mit einem Arzt, wenn deine Schlafprobleme andauern.
Die folgenden Dosen werden empfohlen:
| Problem | Dosierung | Einnahme |
|---|---|---|
| Einschlafstörung | 0,3 - 5 mg | täglich über bis zu 9 Monate |
| Schlafstörung | 2,5 mg | täglich bis zu 4 Wochen |
| Endometriose | 10 mg | täglich über 8 Wochen |
| Bluthochdruck | 2 - 3 mg | 4 Wochen lang täglich |
| Schlaflosigkeit | 2 - 3 mg | bis zu 29 Wochen |
| Jetlag | 0,5 - 8 mg | 2 bis 5 Tage lang |
| Sonnenbrand | 0,05 - 2,5 % Melatonin | 15 Minuten bis 4 Stunden nach Sonnenexposition |
Beachte jedoch, dass Melatonin, von Person zu Person unterschiedliche Wirkungen zeigen kann. Wenn also Nebenwirkungen auftreten sollten, setze Melatonin ab und befrage deinen Arzt.
Kann Melatonin in der Schwangerschaft eingenommen werden?
Viele Frauen leiden während der Schwangerschaft unter einem gewissen Grad von Schlafstörungen. Bei einer signifikanten Anzahl von Frauen kann die Schlafstörung so schwerwiegend sein, dass ein Eingreifen erforderlich ist.
Melatonin hat sich in der Schwangerschaft nicht als sicher erwiesen, und es gibt keine Standarddosierung, so dass es schwierig ist, Melatonin von der Stange zu kaufen und selbst einzunehmen. (17,18)
Obwohl Melatonin natürlich ist und normalerweise vom Körper produziert wird, übersteigt die Menge, die von verschiedenen rezeptfreien Präparaten abgegeben wird, in der Regel die normalerweise vom Körper produzierten Mengen. Wie bei den meisten Nahrungsergänzungsmitteln weiß man sehr wenig über die Auswirkungen, die diese hohen Hormonspiegel auf den sich entwickelnden Fötus haben können.
Die meisten dieser Forschungen stammen aus Tierversuchen, in denen gezeigt wurde, dass Melatonin oxidativen Stress reduzieren kann, indem es als Oxidationsmittel wirkt und freie Radikale abfängt. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass eine Supplementation mit Melatonin das Risiko einer Präeklampsie, Frühgeburt und intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR) verringert.
Eine andere Tierstudie fand heraus, dass zusätzliches Melatonin während der Schwangerschaft das Gewicht der Mutter, das Geburtsgewicht und die Sterblichkeit der Babys negativ beeinflusst.
Kann Melatonin bei Kindern verwendet werden?
Die meisten Studien zeigen, dass die kurzfristige Anwendung von Melatonin für Kinder sicher ist und nur geringe bis gar keine Nebenwirkungen hat. (19)
Auf dem US-amerikanischen Markt gibt es Produkte mit niedriger dosiertem Melatonin für Kinder. Die Langzeitanwendung dieses Medikaments wurde jedoch nicht an Kindern untersucht, und mögliche Nebenwirkungen bei längerer Anwendung sind nicht bekannt.
Es ist nicht ratsam Kindern Melatonin zu verabreichen. (Bildquelle: Annie Spratt / unsplash)
Die Anwendung bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störung oder Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung sollten Verhaltensinterventionen beinhalten und von einem Arzt geleitet werden.
Die häufigste Melatonin-Nebenwirkung bei Kindern ist die morgendliche Schläfrigkeit. Andere häufige Nebenwirkungen bei Kindern sind:
- Bettnässen
- Kopfschmerzen
- Schwindelgefühl
- Übelkeit
- Durchfall
- Möglicherweise erhöhtes Risiko für Krampfanfälle bei Kindern mit schweren neurologischen Störungen.
Es gibt also gute Belege dafür, dass Melatonin Kindern helfen kann, schneller einzuschlafen und länger zu schlafen. Es wird jedoch nicht empfohlen, Kindern Melatoninpräparate zu verabreichen, ohne vorher einen Arzt aufgesucht zu haben. (20,21)
Eine verzögerte Schlafphasenstörung tritt häufig auch bei Teenagern und jungen Erwachsenen auf, möglicherweise aufgrund von Veränderungen in der endogenen Produktion. Der Schlafbeginn verzögert sich um 3 bis 6 Stunden im Vergleich zu normalen Schlafenszeiten von 22 bis 23 Uhr.
Die Aufrechterhaltung einer konstanten Schlafenszeit, die mindestens eine Stunde vor dem Schlafengehen frei von Elektronik ist, ist besonders wichtig für Kinder und Jugendliche.
Fazit
Melatonin ist ein Hormon, das vom Gehirn als Reaktion auf schwindendes Licht produziert wird. Es bereitet den Körper auf den Schlaf vor und wird oft als Schlafmittel verwendet. Melatonin-Zusätze gelten als sicher, und bisher haben keine Studien ernsthafte Nebenwirkungen gezeigt. Dennoch ist weitere Forschung erforderlich, um seine Langzeitwirkungen zu bewerten.
Obwohl Eltern ihren Kindern gelegentlich Melatonin-Präparate geben, empfehlen die meisten Gesundheitsexperten die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht. Melatonin-Präparate können zu Schläfrigkeit am Tag führen, wenn sie während des Tages eingenommen werden. Du solltest Melatonin nur abends einnehmen. Melatonin kann Wechselwirkungen mit Medikamenten, wie z.B. Schlaftabletten, hervorrufen und kann in hohen Dosen als Blutverdünner wirken.
Einzelnachweise
- Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A. A Review of Melatonin, Its Receptors and Drugs. Eurasian J Med. 2016 Jun;48(2):135-41. doi: 10.5152/eurasianjmed.2015.0267. PMID: 27551178; PMCID: PMC4970552.
- Amnon Brzezinski, Mark G. Vangel, Richard J. Wurtman, Gillian Norrie, Irina Zhdanova, Abraham Ben-Shushan, Ian Ford, Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis, Sleep Medicine Reviews, Volume 9, Issue 1, 2005, Pages 41-50, ISSN 1087-0792, https://doi.org/10.1016/j.smrv.2004.06.004.
- Arendt J. Jet-lag and shift work: (2). Therapeutic use of melatonin. J R Soc Med. 1999 Aug;92(8):402-5. doi: 10.1177/014107689909200805. PMID: 10656005; PMCID: PMC1297315.
- Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520. doi: 10.1002/14651858.CD001520. PMID: 12076414.
- Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, Cardinali DP. Jet lag: therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. Travel Med Infect Dis. 2008 Jan-Mar;6(1-2):17-28. doi: 10.1016/j.tmaid.2007.12.002. Epub 2008 Jan 28. PMID: 18342269.
- Smucny J. Can melatonin prevent or treat jet lag? Am Fam Physician. 2002 Dec 1;66(11):2087-8. PMID: 12484689.
- Shukla M, Govitrapong P, Boontem P, Reiter RJ, Satayavivad J. Mechanisms of Melatonin in Alleviating Alzheimer's Disease. Curr Neuropharmacol. 2017;15(7):1010-1031. doi: 10.2174/1570159X15666170313123454. PMID: 28294066; PMCID: PMC5652010.
- Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP, Li HB. Melatonin for the prevention and treatment of cancer. Oncotarget. 2017 Jun 13;8(24):39896-39921. doi: 10.18632/oncotarget.16379. PMID: 28415828; PMCID: PMC5503661.
- Talib WH. Melatonin and Cancer Hallmarks. Molecules. 2018 Feb 26;23(3):518. doi: 10.3390/molecules23030518. PMID: 29495398; PMCID: PMC6017729.
- Jaiswal MK. Riluzole But Not Melatonin Ameliorates Acute Motor Neuron Degeneration and Moderately Inhibits SOD1-Mediated Excitotoxicity Induced Disrupted Mitochondrial Ca2+ Signaling in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Cell Neurosci. 2017 Jan 6;10:295. doi: 10.3389/fncel.2016.00295. PMID: 28111541; PMCID: PMC5216043.
- Rahbari-Oskoui FF, Abramson JL, Bruckman AM, Chapman AB, Cotsonis GA, Johnson SA, Bliwise DL. Nighttime administration of high-dose, sustained-release melatonin does not decrease nocturnal blood pressure in African-American patients: Results from a preliminary randomized, crossover trial. Complement Ther Med. 2019 Apr;43:157-164. doi: 10.1016/j.ctim.2019.01.026. Epub 2019 Jan 31. PMID: 30935524.
- Rossignol DA, Frye RE. Melatonin in autism spectrum disorders. Curr Clin Pharmacol. 2014;9(4):326-34. doi: 10.2174/15748847113086660072. PMID: 24050742.
- Andersen IM, Kaczmarska J, McGrew SG, Malow BA. Melatonin for insomnia in children with autism spectrum disorders. J Child Neurol. 2008 May;23(5):482-5. doi: 10.1177/0883073807309783. Epub 2008 Jan 8. PMID: 18182647.
- Jarratt J. Perioperative melatonin use. Anaesth Intensive Care. 2011 Mar;39(2):171-81. doi: 10.1177/0310057X1103900205. PMID: 21485664.
- Claustrat B, Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie. 2015 Apr-Jun;61(2-3):77-84. doi: 10.1016/j.neuchi.2015.03.002. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25908646.
- Johnson HE, Dotson JM, Ellis CS, Hill KK. Severe Hypotension in an Adolescent After a Melatonin Overdose. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019 Nov;29(9):726-727. doi: 10.1089/cap.2019.0108. Epub 2019 Sep 24. PMID: 31553200.
- Wilkinson D, Shepherd E, Wallace EM. Melatonin for women in pregnancy for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Mar 29;3(3):CD010527. doi: 10.1002/14651858.CD010527.pub2. PMID: 27022888; PMCID: PMC7081745.
- Sagrillo-Fagundes L, Assunção Salustiano EM, Yen PW, Soliman A, Vaillancourt C. Melatonin in Pregnancy: Effects on Brain Development and CNS Programming Disorders. Curr Pharm Des. 2016;22(8):978-86. doi: 10.2174/1381612822666151214104624. PMID: 26654775.
- Berring-Uldum A, Debes NMM, Pedersen CR, Holst H. [Melatonin for children with insomnia]. Ugeskr Laeger. 2018 May 7;180(19):V08170628. Danish. PMID: 29761771.
- Janjua I, Goldman RD. Sleep-related melatonin use in healthy children. Can Fam Physician. 2016 Apr;62(4):315-7. PMID: 27076541; PMCID: PMC4830653.
- Esposito S, Laino D, D'Alonzo R, Mencarelli A, Di Genova L, Fattorusso A, Argentiero A, Mencaroni E. Pediatric sleep disturbances and treatment with melatonin. J Transl Med. 2019 Mar 12;17(1):77. doi: 10.1186/s12967-019-1835-1. PMID: 30871585; PMCID: PMC6419450.
